A capital e maior cidade da Guiné-Bissau, foi fundada em 1687 por Portugal como um porto fortificado e centro comercial. Com o passar do tempo Bôssassum passou a ser escrito como Bissão (ou "São José de Bissão"), Bissao e por fim "Bissau".
Antes da chegada dos portugueses, o território actual da Guiné-Bissau era quase todo do reino de Gabu, tributário do império do Mali. Foi o português Nuno Tristão o primeiro navegador e explorador português que chegou à costa da actual Guiné-Bissau. A colonização começou em 1558, apenas em margens de rios e o litoral.
O contacto dos europeus com as povoações de Bissau iniciou-se ainda em 1687, quando o rei (ou régulo) de Bissau Bacampolo-Có concordou com as propostas do Império Português em construir ali uma fortificação (1ª vez), a Fortaleza de Nossa Senhora da Conceição, estrutura que serviria de suporte ao entreposto comercial dos portugueses. Em 1690 já eram inaugurados o Hospício de Bissau (actual Hospital Nacional Simão Mendes) e a capela de Bissau. A colonização do interior começou no século XIX.
Em 1942 a capital da Guiné Portuguesa foi transferida de Bolama para Bissau.
Após a declaração de independência pelos guerrilheiros anticoloniais do PAIGC em 1973, a capital dos territórios rebeldes foi declarada Madina do Boé, enquanto Bissau permaneceu a capital colonial. Quando Portugal concedeu a independência, na sequência do golpe militar de 25 de abril em Lisboa, Bissau tornou-se a capital do novo estado independente
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